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2023-10-2

横浜市立大学大学院医学研究科 生理学 高橋琢哉教授らの研究グループは，新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の後遺症（コロナ後遺症 ^*1）のうち，ブレインフォグ（脳の霧）と呼ばれる認知後遺症を，横浜市立大学が開発した最先端のシナプス機能分子のPET画像（AMPA受容体PET^*2）を用いて解明するプロジェクトを実施する。本プロジェクトはクラウドファンディングサービス「READYFOR」によりクラウドファンディングを実施し，研究資金を調達する。

コロナ後遺症は，ブレインフォグ（認知後遺症），倦怠感，気分障害を中心とした精神・神経症状が中核であり，就学・就労などの社会生活や日常生活の大きな妨げとなっている。これらの症状は，COVID-19罹患後の脳機能異常に起因すると考えられるが，その発症メカニズムは不明であり，治療法・診断法は確立されていない。「安全・安心なwith/postコロナ社会」においては，ワクチン開発や治療法開発に加えて，社会的損失の大きいコロナ後遺症を克服することが重要であると考えている。本プロジェクトの実施により持続可能な開発目標（SDGs）の「誰一人取り残さない」社会の実現に貢献する。

図：プロジェクト概要図

研究背景

新型コロナウイルスが脳に何か悪いことを引き起こすのではないか？という点に関してはいくつかの基礎研究が行われている (Etter et al., Nature Communications 2021, Wang et al., Nature 2021, Fernandez-Castaneda et al., Cell, 2022など)。残念ながら新型コロナウイルス感染症でなくなってしまった患者の脳で神経間の情報伝達に必要な分子の発現が減少していることも示唆されている（Yang et al., Nature, 2020）。コロナ後遺症の実態の全貌は未だに明らかになっていないが，体の中の新型コロナウイルス感染で惹起される免疫関係の物質が脳に障害を起こしていることは容易に推察される。

一方で，コロナ後遺症の実態はアンケート調査などで少しずつ明らかになってきている。「コロナ後遺症」はブレインフォグ，倦怠感，気分障害を中心とした精神・神経症状（脳と心の症状）が10-40%を占めているともいわれている（Premraj et al., J. Neurological Sciences 2022, Chen et al., J.Infect., 2023）。本邦における自治体アンケート調査においても，2か月以上継続する割合が高い症状の一つとして「記憶障害」が指摘されている（令和3年12月茨城県保健福祉部感染症対策課 新型コロナウイルス感染症に関する罹患後症状に係るアンケート調査の結果について）。また，海外の研究においても80%以上のコロナ後遺症患者が認知機能障害や記憶力低下が日常生活・仕事に影響を及ぼした，という調査もある（Davis et al., EClinical Medicine, 2021）。こうした調査研究は，コロナ後遺症の中でも特にブレインフォグによる社会的損失が大きい可能性を示している。

しかし，依然としてブレインフォグの病態解明には特有の難しさがある。例えば胃の病気であれば，胃カメラで胃の表面を直接みて病気が疑われる部分を採取して顕微鏡で調べれば，細胞レベルで多くのことがわかる。脳の病気ではこうしたアプローチを行うことはできない。ここにブレインフォグの病気の仕組みを解明する上での大きなハードルが存在する（脳とこころの病気全般にもいえること）。脳の異常を調べる方法には脳波・髄液検査・MRIがあるが，これらはいずれも神経細胞の働きを間接的に捉えるものである。脳には約60億個の神経細胞が存在するといわれているが，この神経細胞の働きを決めている「分子」（「機能分子」とよぶ）を生きている人の脳で捉える方法は「いままでは」なかった。高橋教授らの研究グループは，近年，このAMPA受容体の発現密度をヒト生体脳で可視化・定量化することができる世界初・本邦発の[¹¹C]K-2 AMPA-PETを開発した（Miyazaki et al., Nature Medicine., 2020）。PET（ポジトロン断層撮影法）は，"みたい"物質に結合するように設計した，陽電子を持つ薬を静脈から投与し，薬からでる放射線を装置で捉える方法。

放射線の出る薬の位置 = 薬が結合する物質の位置 = "みたい" 物質の位置，すなわち関心のある"みたい"物質をみるための検査でもある。[¹¹C]K-2 AMPA-PETは，[¹¹C]K-2という薬がAMPA受容体に特異的に結合することで，機能的に重要な神経細胞表面のAMPA受容体をPET画像として描出する（Arisawa et al., Neuroscience Res., 2021）。PET検査はレントゲンやバリウム検査などのように被ばくを伴う検査だが，ヒトにおいて安全に施行できることが確認されている（Hatano et al., Scientific Reports, 2021）。これまで精神・神経疾患約450症例で[¹¹C]K-2 AMPA-PETにより精神・神経症状に固有のAMPA受容体発現変化をヒト生体脳で捉えることに成功した（Cell Reports Medicine 2023）。これまで私たちが，うつ病，双極症，統合失調症，認知症などの精神・神経疾患を対象として行ってきた[¹¹C]K-2 AMPA-PET研究の結果を踏まえると，ブレインフォグの患者の脳において，AMPA受容体量の「多い—少ない」（発現のバランス）が破綻（変化）しているのではないかと考えた。ブレインフォグの患者の [¹¹C]K-2 AMPA-PET画像撮影に加えて，血液のなかの免疫異常を最新のプロテオミクス^*3でも解析することで，コロナ後遺症（ブレインフォグ）の発症機序を解明する研究を実施する。

クラウドファンディングプロジェクト概要

・プロジェクトタイトル：コロナ後遺症「ブレインフォグ」発症のしくみの一端を解き明かす研究へ
・URL：https://readyfor.jp/projects/AMPA-PET
・実行者：高橋 琢哉（横浜市立大学大学院医学研究科 生理学 教授）
・目標金額：500万円　　
・形式：寄附金控除型／All or Nothing
　※All or Nothing形式は，期間内に集まった寄附総額が目標金額に到達した場合にのみ，実行者が支援金を受け取れる仕組み。
・公開期間：2023年10月2日（月）午前9時〜11月30日（木）午後11時
・資金使途：特殊血液検査（プロテオミクス費用），PET撮像のための検査費用の一部 など
・寄付者への返礼等

全ての寄付金額：横浜市立大学から寄付金領収書を発行
1万円以上：
・研究報告（READYFORのメッセージ機能からPDFで配布）
・研究報告書へのお名前掲載（希望者のみ・ニックネーム可）
3万円以上：
・「脳とこころの健康と神経可塑性」（60分）をテーマにしたオンライン講習会（2024年1月から2024年12月に2回実施予定）に参加できる。
30円万以上：
・論文投稿時に謝辞に名前掲載（希望者のみ・匿名可）

参考

■高橋琢哉教授らの研究グループ
脳の機能を担うAMPA受容体シナプス移行の基礎研究の成果をもとにリハビリテーション効果促進薬の開発，AMPA受容体標識PET Probe，PET用トレーサーの開発を行っている。AMPA受容体は脳の働きを支える重要な分子であり，この分子をヒトの生体脳で可視化することで，これまでブラックボックスであった精神・神経疾患の病態解明や，その情報を根拠にした革新的な診断・治療法の開発が進むと考えられている。本研究グループでは，てんかん発生の生物学的なメカニズムの解明にも挑戦するなど，精神神経疾患の革新的診断治療法確立を目指している。

横浜市立大学生理学教室のメンバー
左から阿部准教授，永露助手，高橋教授，波多野特任助教，中島講師が中心となってこのプロジェクトを推進する

■READYFOR株式会社について
「誰もがやりたいことを実現できる世の中をつくる」をビジョンに日本初・国内最大級のクラウドファンディング事業，寄付・補助金マッチング事業を運営している。2011年3月のクラウドファンディングサービス開始から2万件以上のプロジェクトを掲載し，130万人以上から320億円以上の資金を集め，国内最大級のクラウドファンディングサービスとして，中学生から80代の方まで幅広い方々の夢への一歩をサポートしている（2023年8月時点）。

会社名：READYFOR株式会社
代表者：米良はるか
所在地：東京都千代田区一番町8 住友不動産一番町ビル 7階
設立：2014年7月
資本金：1億円
会社ページURL：https://corp.readyfor.jp/
「クラウドファンディングサービス READYFOR」URL：https://readyfor.jp

用語説明

＊1 コロナ後遺症（Long-COVID）：
現在のLong-COVIDの認知後遺症の診断は，客観的な生物学的指標はなく，精神疾患のような操作的診断基準も確立されていない。WHOの定める「post COVID-19 condition」に準拠し，研究対象者の登録を行う。

ost COVID-19 condition：
「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）後の症状は，新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)に罹患した人に見られ，少なくとも2ヵ月以上持続し，また，他の疾患による症状として説明がつかないものである。通常はCOVID-19の発症から3ヵ月経った時点にも見られる。症状には，倦怠感，息切れ，思考力や記憶への影響などがあり，日常生活に影響することもある。COVID-19 の急性期から回復した後に新たに出現する症状と，急性期から持続する症状がある。また，症状の程度は変動し，症状消失後に再度出現することもある。小児には別の定義が当てまはると考えられる。」

＊2 AMPA受容体PET
高橋琢哉教授らの研究グループは，2020年に生きたヒトの脳における細胞表面のAMPA受容体を可視化・定量化する世界初の新規放射性トレーサー化合物：^[11C]K-2を開発した。AMPA受容体に特異的に結合するこの化合物を放射性ラベルし（PET用トレーサー），PETを用いて撮像することにより，AMPA受容体の量をヒト生体脳で定量化する。

AMPA受容体：
人工アミノ酸であるAMPA（α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メソオキサゾール-4-プロピオン酸）を選択的に受容することから名づけられた，脳の働きを担う主役である分子で，脳内の情報処理の中心的な役割を担う神経伝達物質であるグルタミン酸の受容体の一つであり，シナプス膜上にイオンチャネルを形成する。グルタミン酸がAMPA受容体に結合すると，細胞内にイオンが流入しシナプスが応答するため，シナプス膜上のAMPA受容体の数が増えると更に応答が増強し，シナプス応答の変化は，記憶学習をはじめとした脳内の情報処理の変化における中心的なメカニズムであることが知られている。

PET：
陽電子検出を利用したコンピューター断層撮影技術を陽電子断層撮影（Positron Emission Tomography：PET）という。このPETの技術を使うと，放射性ラベルした化合物を検出することができる。

＊3 プロテオミクス：
タンパク質（プロテイン）の構造や機能などを総合的に解析する技術や学問分野。
AMPA受容体PET画像を撮像した人の血液のプロテオーム解析を行うことで，異常免疫反応とAMPA受容体量との相関関係を調べる。プロテオームにはProximity Extension Assay（PEA）法と定量PCR法（qPCR法）・次世代シークエンス（NGS法）を組み合わせたオーリンクプロテオミクス（Olink®）を用いる。