高名な建築家であるLouis Sullivanは，「形態は機能に従う」という名言を残した。超音波は例えば，胃に水が入り，十二指腸に通過する動きや機能をBモード画像で見ることができる。一方，例えばCTでは，通過の状態などの機能を見ることはできない。
超音波検査は，形態を見るBモード断層像から始まり，血流を計測するドプラ検査，そして，造影検査が確立されていった。造影超音波検査は，肝腫瘍であれば良悪性の鑑別診断や治療効果判定などに用いられてきたが，本講演では東芝メディカルシステムズ社製超音波診断装置「Aplio 500」を用いた，機能を見る造影検査について解説する。

■造影超音波の画質改善

造影超音波の画質は，以前に比べて2つの点で進化している（図1）。1つは，組織抑制能の向上である。従来，高エコーの腫瘤については，バックグラウンドのBモードが邪魔をして造影が難しかったため，CTやMRI検査を補うことが多かった。組織抑制能が向上したことで血管相が良好に診断できるようになった。
もう1つは，近距離の画質改善である。6MHzプローブが高感度化したことで，腫瘍の血流，血管相も良好になり，後血管相（Kupffer相）の抜けが格段に向上した。

図1　組織抑制能向上（a）や高周波プローブ（b）対応など，造影画像の基本性能の向上がある。

■腫瘍診断のための工夫

腫瘍診断のための工夫として，自動トラッキングとTIC（Time Intensity Curve）フィッティングの2つの機能を開発中であり，以下に簡単に説明する。

●自動トラッキング（試作）

非B型非C型肝細胞がん（NBNC HCC，60歳代前半，男性）の症例では，4cm大の腫瘍が認められた。従来の方法ではROIが固定されており，十分なTICが取れず，何千枚もある画像を1つずつ手動でプロットするマニュアル補正が必要であり，大変な労力を要した。そこで，自動トラッキングの試作機能を用いた（図2）。Bモード画像上でROIを設定すると，呼吸によってROIが動いても自動的に追従し，腫瘍内の血流の多寡を検出することができる（図2 c）。Bモードで一見，血流がないように見えても，モニタのTIC解析を見ると明瞭に血流が検出される（図3）。
自動トラッキングの有無で比べると，“トラッキングなし”では呼吸で腫瘍が動いてもROIが追従していないが，“トラッキングあり”ではROIが追従し，きわめてきれいなTICを得ることが可能となる。この自動トラッキング機能を活用すれば，例えば分子標的薬の効果判定なども，簡単に判断できるようになると思われる。

図2　肝細胞がんに対するソナゾイド造影超音波検査によるTIC（時間輝度曲線）
a：従来の方法ではROIを固定していたため，腫瘍とROIが呼吸により移動するので，そのままの画像では画像解析できなかった。
b：ROIを手動で1フレームごとに調整していた。
c：自動トラッキングによりROIが腫瘍を追従し，簡便に測定ができるようになった。

図3　トラッキング機能は染影が不良な画像にもモニタ画像を使用することにより精度が向上し，上段の図のように一見血流がないように見えても，下段のように血流が検出できる。

●TICフィッティング（試作）

TICフィッティングによる客観化については，ピーク値（PI），立ち上がりからピークまでの時間（TPI），平均通過時間（MTT），傾き（Slope），AUCなどさまざまなパラメータがあるが，フィッティングカーブを簡便に描けるようになり，血流の解析が容易になった（図4）。解析手順は，(1) Rawデータを選択，(2) ROIを設定，(3) 自動ROIトラッキング，(4) フィッティングでパラメータ算出，という流れである。これまでは機器外にデータを出して解析していたが，TICフィッティング機能で簡便になり，解析時間の短縮が期待される。
図5の症例は，肝細胞がん（70歳代前半，男性）。大きな腫瘍に流入する血流について，TIC解析を行うことが可能である。TIC解析結果は，肝細胞がんや転移性肝がんの鑑別などに有用と考える。

図4　パラメータ解析，フィッティングにより客観化でき，分子標的薬の早期効果判定などに応用される。
（Lassau, N., et al.：Eur. Radiol., 17（Suppl. 6）, F89-98, 2007. より引用転載）

図5　肝細胞がん（中分化型）のTIC解析

■造影剤を使った血流評価

●治療効果判定

肝細胞がんの分子標的治療薬ソラフェニブ（製品名・ネクサバール）は，1錠5426円と高額であり，一般的に1日4錠服用するため約2万円，1か月では3割負担でも20万円近い費用がかかる。しかも，55％の人に手足症候群の副作用が出るため，ソラフェニブの投薬には十分な判断が必要である。そこで，客観的な効果判定が不可欠であるが，CTやMRIは造影剤の副作用や被ばくの観点から頻回に行えるものではない。また，腫瘍マーカーは安価ではあるものの，確実性が乏しい。
一方，造影超音波は低侵襲・高分解能・最も安価で，腫瘍の存在と血流が認められれば，効果を簡便に判定することができる。装置や術者に若干依存することは否めない。ソラフェニブ有効例の早期効果判定では，通常の造影超音波だけでは明確ではないが，治療後は流速が低下する。そこで，AUCによるパラメータ解析を行うと，3か月後のSD（Stable Disease）以上の症例では，造影超音波による検査が良好であった。
さらに簡便に治療効果を判定するには，形態情報と到達時間情報を1枚の静止画に表現するパラメトリックイメージングという方法がある（図6）。血管腫や肝細胞がん，転移性肝がんのパラメトリックイメージングで，血管への血流の速度によって簡便に腫瘍診断が可能となる。
分子標的薬の治療効果判定も，TIC解析を行えば精密に腫瘍血管を検討することができるが，パラメトリックイメージングでは，目視により簡便に血流成分を分離できる可能性がある。

図6　パラメトリックイメージング
a：到達時間パラメトリックイメージングでは各ピクセルの最高輝度に到達した時間ごとに色をつけることができる。腫瘍の鑑別などに利用できる可能性がある。
b：形態情報と到達時間情報を1枚の静止画として表現できる。

●肝機能評価

造影剤を使った血流評価で肝機能の評価も可能である。一般的な慢性肝障害の診断は，Bモードで形態や組織性状を見る，ドプラ検査で波形や流量を見る，肝硬度で線維化を評価する，造影超音波でTICによる機能評価を行うといった方法がある。
形態については，F1にあたる線維化の軽い慢性肝炎では肝臓の表面は滑らかだが，F4の肝硬変になると凸凹や結節が認められるなど，形態の変化を見ることで肝障害を判断することが可能である。ドプラ検査による評価とは，森安らが1990年代はじめに提唱した，うっ血係数を見ることで肝硬変の重症度を判定する方法である。線維化の程度の評価は，東芝メディカルシステムズの超音波装置には斑さで診断するASQ（Acoustic Structure Quantification）という機能が搭載されているが，硬さが確認できるようにさらなる改善を期待したい。
造影超音波については当院では，TICにより肝障害度を推測する方法も検討している。これは，ソナゾイドを用いて，肝硬変や慢性肝炎で肝内の血管到達時間から血行動態を推測するという方法である。通常は，肝動脈，門脈，実質，そして肝静脈という順番に造影される。
健常人と肝硬変症例の血管への到達時間平均値を比較すると，肝硬変症例では各血管への到達時間が圧倒的に短縮していることがわかる。最近では，自動トラッキングとTICフィッティングの試作機によって簡便に実施できるようになった。
造影超音波による肝臓の血行動態は，通常は白黒画像で判断し難いが，血管に到達した時間によって色づけしたパラメトリックイメージングで見ると，肝障害が進行すると実質が速く染まってくるのがわかる（図7 a，b）。肝硬変治療前後のパラメトリックイメージングでは，治療後の改善が目視で確認できるなどメリットも大きい。TIC解析を行うまでもなく，色付けのみで治療効果がわかるパラメトリックイメージングは，簡便かつ有用な評価方法である。

図7　パラメトリックイメージング
a：健常人では肝動脈が赤で門脈が水色，肝実質が青く色づけされている。
b：肝硬変では肝動脈が赤く，その次に肝実質が水色で門脈が青と，肝内の血行動態が健常人と異なっていることが色を見ることでわかる。

■まとめ

造影超音波検査で機能を見る方法について概説した。造影超音波は，組織抑制能の向上，プローブの高感度化，自動トラッキング（試作），TICフィッティング（試作），パラメトリックイメージングなど最新の基本性能を駆使すれば，形態診断にとどまらず，機能診断が可能になると考える。

飯島　尋子
1983年　兵庫医科大学卒。同年兵庫医科大学病院第三内科教室臨床研修医。1996年　兵庫医科大学第三内科助手。2000年　東京医科大学第四内科講師。2003年トロント大学トロント総合病院放射線科客員臨床教授，トロント大学サニーブルック校舎医学生物物理学教室客員教授。2005年　兵庫医科大学中央医療画像部門助教授，内科肝胆膵科助教授（兼任）。2008年〜　兵庫医科大学超音波センター長，内科肝胆膵科教授（兼任）。

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