はじめに

新型コロナウィルス（SARS-CoV-2）に伴う新型コロナ肺炎（以下、COVID-19肺炎）は、2019年12月に中国湖北省武漢市から「原因不明の肺炎」としてLancet誌に報告されて以来、世界的パンデミックを引き起こし、現在も猛威を振るっている^1）〜3）。そして、2020年2月3日に米国胸部放射線学会（Society of Thoracic Radiology：以下、STR）から“STR Alert： Pneumonia Associated With The 2019 Novel Corona Virus（2019-NCOV）”として所属する世界中の胸部放射線科医にその画像所見が報告されたことで、われわれがそのコンピュータ断層撮影（Computed Tomography：CT）画像所見を初めて認識した^4）。そして、その後の感染拡大に伴い、新型コロナ感染症は第1波から第7波までの感染急拡大を示し、いまだ終息には至っていない。
そのような状況下で藤田医科大学では、2020年2月19日から3月9日までの間、岡崎医療センターにおいて横浜港で検疫中のクルーズ船「ダイヤモンド・プリンセス号」からの無症状病原体保有者およびその同行者（濃厚接触者）128人を受け入れたことを皮切りに、日常臨床においてCOVID-19肺炎の診療に当たるとともに、「SARS-CoV2感染無症状・軽症患者におけるウイルス量低減効果の検討を目的としたファビピラビルの多施設非盲検ランダム化臨床試験」を行う機会を得た。さらに、藤田医科大学とキヤノンメディカルシステムズ（株）との共同研究において、国産のCOVID-19肺炎診断用AIの開発と臨床応用研究および薬機法承認を得るための多施設共同治験に研究代表者として携わる機会も得た。
本稿においては、(1) COVID-19肺炎の画像所見、(2) COVID-19肺炎診療における胸部CT検査の位置づけ、(3) COVID-19肺炎CT画像を中心とした各種Category分類の策定と臨床運用などを背景に、キヤノンメディカルシステムズと共同開発をした「COVID-19肺炎解析ソフトウェア SCO-PA01（COVID-19 Analysis）」の開発経緯を述べるとともに、(4) その初期臨床経験に関して解説する。

COVID-19肺炎の画像所見、COVID-19肺炎診療における胸部CT検査の位置づけとCOVID-19肺炎CT画像を中心とした各種Category分類の策定と臨床運用

COVID-19肺炎の特徴的画像所見として、主として“すりガラス影（Ground-glass opacity：GGO）”“Crazy-Paving Pattern”および“Consolidation（浸潤影）”が挙げられる^5）〜7）。また、病変部に一致して末梢の気管支拡張や血管拡張（Vascular enlargement）が見られる場合もある^8）。病変の分布は背側優位であることが多く、複数の肺葉に病変が分布することが多い。
COVID-19感染症に対する胸部CT検査においては、欧米やわが国においてはその優位性を認めているものの、米国放射線専門医会（American College of Radiology：ACR）、The Fleischner Societyや日本医学放射線学会、日本放射線科専門医会・医会と感染症関連の2学会（日本感染症学会および日本環境感染症学会）との合同による「COVID-19に対する胸部CT検査の指針（Ver. 1.0）」ではその積極的な臨床活用は勧めていない^9）〜11）。しかし、実臨床においては、COVID-19肺炎の診療における胸部CT検査に関しては必ずしも本指針に沿っているわけではなく、地域の感染状況や各施設のCT活用状況などを総合的に考慮し、本指針を理解した上で柔軟に運用されている。
一方で、COVID-19肺炎のCT検査を含めた画像所見は多彩であり、その記載をある程度パターン化し、読影者間一致率などを高めることが試みられている。併せて、COVID-19肺炎に関するAI開発やCT検査およびAIの臨床的有用性の確立などのEvidence作成などを目的に、各種Category分類が提唱されている^{12）〜15）}。しかし、これらのCategory分類間でもさまざまな違いがあり、最も臨床現場で活用されているのはSTR、ACRおよび北米放射線学会（Radiological Society of North America：RSNA）が合同で提唱したCategory分類である“RSNA Expert Consensus Statement”である^13）。藤田医科大学ではCOVID-19肺炎患者、COVID-19肺炎が疑われた患者、あるいは診療においてCOVID-19肺炎が問題になる全患者に対して本Category分類を行っている。本Category分類をPCR検査と併用して臨床現場で活用することにより、当院ではCOVID-19肺炎蔓延下の2020〜2021年度において全身麻酔下を含めた手術件数や、医業収益の前年度と比較した増加と増収を達成し、病院経営における適切な放射線診療の貢献を明らかにしている。RSNA Expert Consensus Statementと同様に頻用されているのはオランダ放射線学会が提案したCO-RADSであり、7Categoryに分類している^14）。提案者は筆者の友人のProf. Mathias Prokopであり、AIの開発および評価を念頭に置いたCategory分類である。その他のCategory分類に関しては提唱されているものの、その活用などをした文献報告はあまりされていない。

キヤノンメディカルシステムズと共同開発をした「COVID-19肺炎解析ソフトウェア SCO-PA01（COVID-19 Analysis）」の開発経緯とその初期臨床経験

このような状況下で、COVID-19肺炎診療におけるAIの開発および臨床応用研究は、中国をはじめ欧米などでも試みられていたが、2020年4月以降から藤田医科大学とキヤノンメディカルシステムズの共同研究においても、一般臨床におけるCOVID-19肺炎CT診療に即したAI開発に着手し、多施設共同治験を行った後、薬機法承認を得て2022年9月1日に「COVID-19肺炎解析ソフトウェア SCO-PA01（COVID-19 Analysis）」を発売するに至った。
これまで藤田医科大学とキヤノンメディカルシステムズは、共同研究において、各種肺疾患を対象としたCT texture解析を目的としたMachine Learningアルゴリズムを開発してきた。本アルゴリズムは肺実質CT所見を、(1) 正常肺、(2) 気腫肺、(3) 粒状影、(4) 浸潤影、(5) GGO、(6) 網状影および(7) 蜂窩肺の7分類を行い、全肺における定量評価が可能である。また、本アルゴリズムは各種肺疾患患者における評価能に関して、20年以上の胸部CT診断の経験を有する胸部放射線科医と高い一致率を有して各所見を評価し、各CT所見の読影者間一致率や読影精度を有意に改善することが示唆されている^16）。また、本アルゴリズムは膠原病肺の重症度評価および治療効果評価における有用性に関して、放射線科医と同等以上の評価能を有していることも示唆された^17）。さらに、COVID-19肺炎患者における“GGO”“Crazy-Paving Patternを含む網状影”および“浸潤影”を自動判別するとともに、定量評価を可能とした（図1）。そして、「SARS-CoV2感染無症状・軽症患者におけるウイルス量低減効果の検討を目的としたファビピラビルの多施設非盲検ランダム化臨床試験」にて評価されたCOVID-19肺炎患者における重症度評価やFavipiravir（販売名：Avigan®）の治療効果予測に関して、PCR検査や放射線科医の視覚評価と比較して、本アルゴリズムは有意に治療効果予測能が高いことが示唆されている^18）。

図1　藤田医科大学とキヤノンメディカルシステムズが共同研究により開発したCT texture解析を目的としたMachine Learningアルゴリズム
COVID-19肺炎患者CTをCT texture解析を目的としたMachine Learningアルゴリズムで解析した場合、GGOは緑、Crazy-Paving Patternを含む網状影は黄色、浸潤影はオレンジと各CT textureに基づき表示できる。

今回製品化するに至ったCOVID-19 Analysisでは、COVID-19患者の自動CT画像解析結果はCOVID-19肺炎CT所見（“GGO”“Crazy-Paving Patternを含む網状影”および“浸潤影”）を一括表示している（図2）。また、本COVID-19 AnalysisはRSNA Expert Consensus Statementに基づく所見記載機能も有しており、日常臨床のみならず臨床研究においても活用できる機能を有している（図3）。

図2　図1と同一被検者のCTにおける同一断面を「COVID-19肺炎解析ソフトウェア SCO-PA01（COVID-19 Analysis）」で解析した結果
「COVID-19肺炎解析ソフトウェア SCO-PA01（COVID-19 Analysis）」ではGGO、Crazy-Paving Patternを含む網状影および浸潤影をアルゴリズムが着目した領域として一塊で表示する。

図3　「COVID-19肺炎解析ソフトウェア SCO-PA01（COVID-19 Analysis）」での読影風景
a：「COVID-19肺炎解析ソフトウェアSCO-PA01（COVID-19 Analysis）」による COVID-19 肺炎患者のCT読影時の自動画像解析結果表示例
b：同一患者のCT自動画像解析結果レポート記入例であり、解析結果は自動表示されるが、その他の所見に関しては読影結果をもとに読影者が入力し、読影レポートシステムに反映させる。

現在、医薬品医療機器総合機構（PMDA）にて承認を得ているCOVID-19肺炎CT診断用AIソフトに関して表1に示す。2022年9月時点、国内で薬機法承認を得ているAIソフトは中国製が2ソフト、国産としては富士フイルム（株）、富士通Japan（株）、およびキヤノンメディカルシステムズの3ソフトの計5ソフトとなっている。その診断能は厚生労働省医薬・生活衛生局医療機器審査管理課承認における審査結果においては、PCR検査結果との対比において感度77.1〜89.6%、特異度37.1〜90.7%と報告されている。

表1　わが国にて承認を得ているCT用COVID-19肺炎診断ソフト一覧

COVID-19 Analysisにおける解析結果は、感度88.5%、特異度47.1%であるが、その重症度は症例提供施設間で差が認められた。症例提供施設Aは感染急拡大時に医療崩壊を免れた地方自治体に存在しているため、test caseとして比較的標準的な症例が提供されたことにより、COVID-19 Analysisの解析結果は感度97.4%、特異度76.5 %であった。一方で、症例提供施設 Bは感染急拡大により医療崩壊した地方自治体に存在していたため、PCR検査陽性例は総じて重症例が多く、PCR検査陰性例としてCOVID-19以外の肺炎症状を有する重症患者や心不全などの基礎疾患が増悪した症例が提供されたため、COVID-19肺炎患者と同様に胸水、浸潤影や肺水腫所見などの心不全に伴うGGO、浸潤影や網状影などを有しており、感度97.4%、特異度21.7%であった。したがって、COVID-19 AnalysisはCOVID-19肺炎の感染状況にかかわらず、良い感度で患者を診断できるが、PCR検査との併用が必要であると考える。

まとめ

藤田医科大学とキヤノンメディカルシステムズが共同開発した「COVID-19肺炎解析ソフトウェアSCO-PA01（COVID-19 Analysis）」の開発経緯と初期臨床検証に関して解説した。ワクチン接種が推進され、オミクロン株が蔓延する現状では、デルタ株までのCOVID-19肺炎におけるCTの臨床的有用性に関しては若干の変化を示しつつあるが、引き続きCTはさまざまな臨床的価値で用いられるであろう。今後、「COVID-19肺炎解析ソフトウェア SCO-PA01（COVID-19 Analysis）」の臨床導入が進むことにより、医療現場におけるCOVID-19感染症対応の改善の一助になり、多くの医療従事者のCOVID-19患者診療への一助になることを期待している。

〈謝辞〉
本ソフト開発において紹介した研究およびAI開発に関しては、今泉和良先生、近藤征史先生（藤田医科大学病院 呼吸器内科）、土井洋平先生（同感染症科）、吉川　武先生〔兵庫県立がんセンター放射線診断科（前・神戸大学大学院医学研究科内科系講座放射線医学分野機能・画像診断学部門）〕、竹中大祐先生（兵庫県立がんセンター放射線診断科）、青柳康太氏、荒木田和正氏、池田佳弘氏、神長茂生氏、木全洋奈氏、藤井健二氏、藤澤恭子氏、谷口　彰氏、杉原直樹氏（キヤノンメディカルシステムズ）などの皆様の助言、助力などによってなされたものであり、深謝申し上げます。
また、紹介した各研究には日本学術振興会科学研究費助成事業および喫煙科学研究財団の研究助成による研究成果の一部が含まれており、改めて深謝申し上げます。

^{[参考文献]
1） Huang, C., Wang, Y., Li, X., et al. : Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet , 395（10223） : 497-506, 2020.
2） Chen, N., Zhou, M., Dong, X., et al. : Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China : A descriptive study. Lancet , 395（10223） : 507-513, 2020.
3） Chan, J.F., Yuan, S., Kok, K.H., et al. : A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission : A study of a family cluster. Lancet, 395（10223） : 514-523, 2020.
4） Baxter, G. : STR Alert : Pneumonia Associated With The 2019 Novel Corona Virus （2019-NCOV）.
https://thoracicrad.org/wp-content/uploads/2020/02/STR-Alert-Coronavirus-2.3.2020.pdf
5） Shi, H., Han, X., Zheng, C. : Evolution of CT Manifestations in a Patient Recovered from 2019 Novel Coronavirus（2019-nCoV）Pneumonia in Wuhan, China. Radiology , 295（1） : 20, 2020.
6） Song, F., Shi, N., Shan, F., et al. : Emerging 2019 Novel Coronavirus（2019-nCoV）Pneumonia. Radiology , 295（1）: 210-217, 2020.
7） Pan, F., Ye, T., Sun, P., et al. : Time Course of Lung Changes at Chest CT during Recovery from Coronavirus Disease 2019（COVID-19）. Radiology , 295（3）: 715-721, 2020.
8） Iwasawa, T., Sato, M., Yamaya, T., et al. : Ultra-high-resolution computed tomography can demonstrate alveolar collapse in novel coronavirus （COVID-19） pneumonia. Jpn. J. Radiol., 38（5）: 394-398, 2020.
9） American College of Radiology : ACR Recommendations for the use of Chest Radiography and Computed Tomography （CT） for Suspected COVID-19 Infection. 2020.
10） Rubin, G.D., Ryerson, C.J., Haramati, L.B., et al. : The Role of Chest Imaging in Patient Management during the COVID-19 Pandemic : A Multinational Consensus Statement from the Fleischner Society. Radiology , 296（1）: 172-180, 2020.
11） 日本放射線科専門医会・医会, 日本医学放射線学会, 日本環境感染症学会, 日本感染症学会 : 新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する胸部CT 検査の指針（Ver. 1.0.）.
http://www.kansensho.or.jp/uploads/files/topics/2019ncov/covid19_ctkensa_0423.pdf
12） British Society of Thoracic Imaging : Thoracic Imaging in COVID-19 Infection.
https://www.bsti.org.uk/media/resources/files/BSTI_COVID-19_Radiology_Guidance_version_2_16.03.20.pdf
13） Simpson, S., Kay, F.U., Abbara, S., et al. : Radiological Society of North America Expert Consensus Statement on Reporting Chest CT Findings Related to COVID-19. Endorsed by the Society of Thoracic Radiology, the American College of Radiology, and RSNA - Secondary Publication. J. Thorac. Imaging , 35（4）: 219-227, 2020.
14） Prokop, M., van Everdingen, W., van Rees Vellinga, T., et al., COVID-19 Standardized Reporting Working Group of the Dutch Radiological Society. : CO-RADS : A Categorical CT Assessment Scheme for Patients Suspected of Having COVID-19-Definition and Evaluation. Radiology , 296（2）: E97-E104, 2020.
15） Salehi, S., Abedi, A., Balakrishnan, S., Gholamrezanezhad, A. : Coronavirus disease 2019（COVID-19）imaging reporting and data system（COVID-RADS）and common lexicon : A proposal based on the imaging data of 37studies. Eur. Radiol., 30（9）: 4930-4942, 2020.
16） Ohno, Y., Aoyagi, K., Takenaka, D., et al. :
Machine learning for lung CT texture analysis : Improvement of inter-observer agreement for radiological finding classification in patients with pulmonary diseases. Eur. J. Radiol., 134 : 109410, 2021.
17） Ohno, Y., Aoyagi, K., Takenaka, D., et al. : Machine learning for lung texture analysis on thin-section CT : Capability for assessments of disease severity and therapeutic effect for connective tissue disease patients in comparison with expert panel evaluations. Acta Radiol., 63（10）: 1363-1373, 2022.
18） Ohno, Y., Aoyagi, K., Arakita, K., et al. : Newly developed artificial intelligence algorithm for COVID-19 pneumonia : Utility of quantitative CT texture analysis for prediction of favipiravir treatment effect. Jpn. J. Radiol., 40（8）: 800-813, 2022.}

一般的名称：X線画像診断装置ワークステーション用プログラム
販売名：COVID-19肺炎解析ソフトウェア SCO-PA01
承認番号：30400BZX00123000

一般的名称：汎用画像診断装置ワークステーション用プログラム
販売名： 汎用画像診断ワークステーション用プログラム RapideyeCore  SVAS-01
認証番号：229ABBZX00002000

＊ AI技術は設計段階で用いており、自己学習機能を有しません。
＊ 本製品は、汎用IT機器にインストールされた汎用画像診断ワークステーション用プログラムRapideyeCore SVAS-01と組み合わせて使用します。